Kanker dan Karsinogenesis

KANKER

Kanker dianggap suatu kelompok penyakit seluler dan genetik karena dimulai dari satu sel yang telah mengalami mutasi DNA sebagai komponen dasar gen. Sel-sel yang mengalami kerusakan genetik tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal sehingga akan terus melakukan proliferasi tanpa kontrol. Mutasi yang terjadi pada DNA di dalam gen yang meregulasi siklus sel (pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel) akan menyebabkan penyimpangan siklus sel, dan salah satu akibatnya adalah pembentukan kanker atau karsinogenesis. Ada tiga cara atau faktor penting dalam proses terjadinya mutasi gen yaitu;

(1) faktor lingkungan yang meliputi nutrisi, agen infektor, gaya hidup;

(2) faktor kebetulan, dan

(3) faktor keturunan atau bawaan.

Faktor lingkungan seperti gaya hidup dan pola makan berkorelasi dengan insiden kanker; misalnya paparan sinar ultraviolet dengan kanker kulit, merokok dengan kanker paru-paru. Tetapi tidak semua perokok akan mengidap kanker paru-paru atau berjemur akan selalu menderita kanker kulit; berarti ada faktor lain di luar faktor lingkungan yakni kesalahan replikasi DNA dan bawaan.

Adanya faktor kebetulan dapat diterangkan sebagai berikut. Tubuh mengadakan replikasi DNA secara akurat, tetapi masih terjadi kesalahan satu kali dari 10 juta pasangan basa. Kemudian 99,9% dari yang salah dalam replikasi, dikoreksi dan diperbaiki, berarti replikasi DNA yang salah masih ada tersisa. Di samping itu, proses metabolisme normal dalam tubuh menghasilkan radikal bebas yang reaktif dan menimbulkan kerusakan oksidatif terhadap DNA secara terus-menerus. Kanker dapat terjadi akibat akumulasi DNA termutasi dalam gen terutama yang mengatur proses siklus dan pertumbuhan sel. Mekanisme ke tiga cara terjadinya mutasi DNA adalah melalui faktor keturunan atau bawaan, yang menyebabkan 5-10% kanker. Mutasi yang terjadi pada DNA di dalam gen yang meregulasi siklus sel akan mengakibatkan penyimpangan, dan salah satu dampak negatifnya adalah pembentukan kanker atau karsinogenesis.

Ada tiga kelompok utama gen yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel yaitu proto-onkogen, gen penekan tumor (tumor suppresor gene = TSG) dan gen gatekeeper. Proto-onkogen menstimulasi dan meregulasi pertumbuhan dan pembelahan sel. Gen penekan tumor biasanya menghambat pertumbuhan sel atau menginduksi apoptosis (kematian sel terprogram). Kelompok gen ini dikenal sebagai anti-onkogen, karena berfungsi melakukan kontrol negatif (penekanan) pada pertumbuhan sel. Gen p53 merupakan salah satu dari TSG yang menyandi protein dengan berat molekul 53 kDa. Gen p53 juga berfungsi mendeteksi kerusakan DNA, menginduksi reparasi DNA. Gen gatekeeper berfungsi mempertahankan integritas genomik dengan mendeteksi kesalahan pada genom dan memperbaikinya. Mutasi pada gen-gen ini karena berbagai faktor membuka peluang terbentuknya kanker.

Pada keadaan normal, pertumbuhan sel akan terjadi sesuai dengan kebutuhan melalui siklus sel normal yang dikendalikan secara terpadu oleh fungsi ketiga gen: proto-onkogen, gen tumor supressor dan gen gatekeeper secara seimbang. Jika terjadi ketidakseimbangan fungsi ketiga gen ini, atau salah satu tidak berfungsi dengan baik karena mutasi, maka keadaan ini akan menyebabkan penyimpangan siklus sel. Pertumbuhan sel tidak normal pada proses terbentuknya kanker dapat terjadi melalui tiga mekanisme, yaitu perpendekan waktu siklus sel, sehingga akan menghasilkan lebih banyak sel dalam satuan waktu, penurunan jumlah kematian sel akibat gangguan proses apoptosis, dan masuknya kembali populasi sel yang tidak aktif berproliferasi ke dalam siklus proliferasi. Misalnya, pada kondisi TSG kurang aktif atau proto-onkogen terlalu aktif. Gabungan mutasi dari ketiga kelompok gen ini akan menyebabkan kelainan siklus sel, yang sering terjadi adalah mutasi gen yang berperan dalam mekanisme kontrol sehingga tidak berfungsi baik, akibatnya sel akan berkembang tanpa kontrol (yang sering terjadi pada manusia adalah mutasi gen p53). Akhirnya akan terjadi pertumbuhan sel yang tidak diperlukan, tanpa kendali dan karsinogenesis dimulai.

KARSINOGENESIS

Bila sel normal secara invitro diberi agen karsinogenik berupa bahan kimia, virus atau energi radiasi akan terjadi perubahan fenotip yang bervariasi dengan memberikan tandatanda kanker pada sel tersebut, dikatakan sel telah mengalami transformasi. Transformasi sel normal ke dalam fenotip ganas merupakan permulaan progresi tumor.

Sifat karsinogenik berbagai agen tergantung pada dosis. Dosis multipel terjadi setelah beberapa waktu memiliki sifat onkogenik, sama seperti dosis setara yang diberikan satu kali. Interval antara dosis yang terbagi dapat terus diperpanjang, jadi dampak karsinogenik kritis yang disebut inisiasi sesungguhnya ireversibel.

Sifat karsinogenik dapat ditingkatkan secara bermakna dengan beruntun apa yang disebut promotor yang pada hakekatnya tidak bersifat karsinogenik. Karsinogen kuat atau inisiator lemah dengan dosis cukup besar tidak membutuhkan promotor. Tetapi dalam semua kasus, inisiator dengan dosis subefektif dapat dibuat menimbulkan kanker dengan kerja promotor yang tampaknya bereaksi dengan reseptor selaput untuk menginduksi replikasi sel.

Agar efektif promotor harus mengikuti inisiator. Bila urutan dibalik, tidak akan ada tumor yang dihasilkan atau hasilnya akan sangat berkurang, tergantung dosis total inisiator. Dosis terbagi promotor bila berselang lama tidak memberi hasil, yang menunjukkan bahwa kerjanya reversibel. Di lain pihak, bila interval tidak terlalu panjang, pengaruh promotor bersifat aditif.

Urutan dua tingkat promosi-inisiasi memberi pengetahuan bahwa karsinogenesis melibatkan lebih dari satu kejadian. Dua inisiator atau lebih dapat bekerja sama menginduksi neoplasma ganas yang disebut karsinogenesis jadi dosis subefektif salah satu karsinogen dapat diperkuat oleh kerja satu atau beberapa pengaruh tambahan.

Etiologi kanker dapat dijelaskan oleh dua teori yaitu hipotesis penyimpangan diferensiasi epigenetik dan hipotesis genetik. Menurut hipotesis penyimpangan diferensiasi epigenetik, fenotip kanker menunjukkan penyimpangan diferensiasi sel normal yang menyangkut mekanisme epigenetik. Penyimpangan diferensiasi akan menghasilkan sel kanker yang memberikan sifat embrionik untuk dapat melakukan replikasi aktif dan tumorigenesis.

Menurut hipotesis genetik, semua sel eukariotik mengandung onkogen seluler. Ekspresi berlebihan yang tidak layak dari gen-gen tersebut atau mutasi titik yang mengaktifkannya akan menyebabkan sel menghasilkan faktor stimuli pertumbuhan atau dengan suatu cara mengacaukan kendali regulasi normal.

Ada kemungkinan untuk merumuskan hipotesis gabungan bagi cara kerja semua pengaruh karsinogenik yang telah diketahui dengan menghubungkan kemampuannya untuk menginduksi mutasi pada sel. Bahkan bila tidak ada pengaruh lingkungan sekaligus, kekacauan kode DNA, oleh translokasi spontan dapat menginduksi terjadinya kanker.

Proses pembentukan kanker atau karsinogenesis merupakan sekumpulan perubahan pada sejumlah gen yang terlibat dan berperan dalam sistem sinyal sel, pertumbuhan, siklus sel, differensiasi, angiogenesis, dan respon atau perbaikan terhadap kerusakan pada DNA. Perubahan pada sejumlah gen ini dapat berupa (1) mutasi gen atau perubahan susunan pada DNA yang menyebabkan terjadinya perubahan fungsi suatu gen, seperti protoonkogen menjadi onkogen, dan (2) mutasi atau dilesi DNA yang menyebabkan hilangnya fungsi suatu gen, seperti gen penekan tumor (tumor suppressor gene).