Mekanisme Karsinogenesis

MEKANISME KARSINOGENESIS

A. Mutasi Gen dan Kromosom pada Kanker yang Terjadi Secara Spontan

Sejumlah studi mekanisme seluler dan molekuler karsinogenesis pada beberapa tahun terakhir telah memperjelas proses banyak tahap karsinogenesis yang kompleks dan variasinya di antara jenis kanker. Sejumlah literatur tentang biologi, genetik, genomik kanker telah cukup untuk menjadi dasar pengetahuan sebagai bahan pertimbangan tentang pengaruh radiasi pengion terhadap peningkatan risiko kanker pada manusia. Perkembangan kanker secara umum dipandang sebagai proses klonal banyak tahap pada evolusi sel yang dibagi dalam sejumlah tahap yang saling tumpang tindih, yaitu:

1.    1.  Inisiasi kanker

Tahap ini menggambarkan perubahan genetik dalam sebuah sel somatik normal tunggal via mutasi dan masuk ke dalam jalur/mekanisme perkembangan abnormal yang berpotensi neoplastik. Sel target proses ini umumnya mempunyai karakteristik sel seperti sel stem dan terjadi dalam waktu singkat. Sel terinisiasi antara lain karena mutasi titik pada DNA atau kerusakan yang lebih besar pada kromosom seperti dilesi, duplikasi, translokasi atau aneuploidi.

Pada tahap inisiasi sudah terjadi perubahan permanen di dalam genom sel akibat kerusakan DNA yang berakhir pada mutagenesis. Sel yang telah berubah ini tumbuh lebih cepat dibandingkan dengan sel normal di sekitarnya. Pada tahap ini proses mutasi akan mengaktivasi atau menghambat proto-onkogen. Yang mengubah fungsi proto-onkogen dan tumor suppressor gene antara lain adalah karsinogen yang mengubah struktur DNA, radiasi yang memicu pembentukan spesies kimia reaktif dan radikal bebas, dan virus. Tahap inisiasi berlangsung dalam satu sampai beberapa hari.

2.    2.  Tahap Promosi Kanker

Promosi kanker yang merupakan perkembangan awal sel yang terinisiasi membentuk klon melalui pembelahan; berinteraksi melalui komunikasi sel ke sel; stimulasi mitogenik, faktor diferensiasi sel, dan proses mutasi dan non mutasi (epigenetik) yang semuanya mungkin berperan dalam tahap awal pertumbuhan pra-neoplastik. Pada tahap ini sel mengalami sejumlah perubahan tambahan dalam genom yang berpotensi mengakselerasi ketidakstabilan genom sel. Promosi membutuhkan waktu beberapa tahun.

Tahap promosi berlangsung lama bisa lebih dari sepuluh tahun. Suatu proses panjang yang disebabkan oleh kerusakan yang melekat dalam materi genetik di dalam sel. Melalui mekanisme epigenetik akan terjadi ekspansi sel-sel rusak membentuk premalignansi dari populasi multiseluler tumor yang melakukan proliferasi. Senyawa-senyawa yang merangsang pembelahan sel disebut promotor atau epigenetik karsinogen.

3.     3. Tahap Progresi Kanker

Tahap ini diawali dari transformasi malignansi yang menggambarkan perubahan genomik yang cepat dimana populasi klonal sel yang berevolusi akan mengarah pada perkembangan malignansi/keganasan jika tidak dihambat oleh lingkungan mikro dalam sel. Progresi malignansi sebagai fase karsinogenik dengan perbanyakan sel yang telah mengalami transformasi yang relatif tertunda sampai mengalami peningkatan keganasan dan mampu untuk bermigrasi ke jaringan normal di sekitarnya dan yang lebih jauh (metastasis). Kanker yang dapat dideteksi secara klinis membutuhkan waktu beberapa tahun bergantung pada perkembangan vaskularisasi kanker, proses inflamasi dan interaksi dengan lingkungan mikro dan komunitas seluler di sekitar sel transforman berada. Progresi adalah tahap karsinogenesis yang paling dekat dengan data klinis.

Pada tahap perkembangan (progression), terjadi insta-bilitas genetik yang menyebabkan perubahan-perubahan mutagenik dan epigenetik. Proses ini akan menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas proliferasi, bersifat invasif (menyerang) dan potensi metastatiknya meningkat. Selama tahapan ini, sel-sel maligna berkembang biak menyerbu jaringan sekitar, menyebar ke tempat lain. Jika tidak ada yang menghalangi pertumbuhannya, akan terbentuk dalam jumlah yang cukup besar untuk mempengaruhi fungsi tubuh, dan gejala-gejala kanker muncul. Tahap terakhir ini berlangsung selama lebih dari satu tahun, sehingga seluruh karsinogenesis dapat berlangsung selama dua puluh tahun.

Tahapan Karsinogenesis

Steps altered by alcohol consumption are marked by an asterisk. Source: Garro, A.J., et al. Alcohol and cancer. Alcohol Health & Research World 16(1):81–86, 1992.

Prepared: February 2001

Secara keseluruhan, hanya sebagian kecil sel yang masuk ke dalam jalur karsinogenik melalui semua urutan di atas yang pada akhirnya memberikan hasil berupa sel kanker dan semua proses membutuhkan waktu beberapa tahun.

Tahap inisiasi kanker adalah tahap yang paling sulit untuk dipelajari secara langsung, tetapi belakangan ini telah terbukti adanya sejumlah gen yang relatif spesifik jaringan yang disebut sebagai kelompok gen gatekeeper yang diyakini merupakan target utama mutasi untuk masuk ke jalur seluler neoplastik. Gatekeeper ini sering dilibatkan dalam jalur sinyal biokimia intraseluler dan sebagai subjek utama untuk menghasilkan mutasi yang menghilangkan fungsi gen. Gen ini masuk dalam kategori gen penekan tumor yang umumnya ada dalam kanker. Kehilangan fungsi somatik berkaitan dengan inaktivasi gen gatekeeper timbul melalui mutasi titik, dilesi intragenik, atau hilangnya seluruh bagian kromosom.

Hubungannya dengan karsinogenesis secara umum, kategori gen yang kedua adalah gen caretaker. Gen caretaker adalah gen yang berperan penting dalam mempertahankan integritas genom. Kehilangan fungsi suatu gen akibat mutasi dapat mengarah pada defisiensi mekanisme respon dan perbaikan terhadap kerusakan DNA, segregasi kromosom, kontrol siklus sel, dan/atau respon apoptosis. Konsekuensi dari mutasi gen caretaker adalah elevasi frekuensi mutasi gen atau kromosom dalam klon neoplastik yang terlibat, dan terdapat bukti bahwa beberapa kanker fenotip ini dapat timbul relatif awal dalam pertumbuhan neoplasma. Tabel 1 menunjukkan beberapa contoh gen gatekeeper dan gatetaker dan kanker yang terkait.

Mutasi gen dan kromosom yang diinduksi radiasi pengion diketahui berperan dalam seluruh perkembangan banyak tahap kanker. Hilangnya fungsi gen gatekeeper menjadi sangat penting dalam inisiasi kanker mempat/solid yang sering terjadi, sementara kejadian pertukaran/perubahan fungsi kromosom dan hilangnya gen dapat timbul pada awal limfoma dan leukemia.

Insiden kanker pada orang yang lebih tua lebih tinggi daripada orang muda, karena perubahan DNA akibat paparan lingkungan berisiko dan kesempatan akumulasi yang lebih besar seiring dengan bertambahnya usia, oleh karena itu jika timbul kanker pada usia muda patut diselidiki adanya faktor keturunan. Pengenalan lebih dini risiko kanker pada satu keluarga sangat penting untuk manajemen pencegahan dan terapi. Kemajuan di bidang genetik tidak hanya meningkatkan pemahaman tentang keterkaitan gen dengan penyakit tetapi juga membuka kesempatan yang lebih luas untuk meneliti kerentanan genetik. Tes genetik meliputi analisis DNA, RNA, kromosom, protein, dan metabolit dapat meramalkan atau mendeteksi penyakit. Tes ini biasanya dilakukan terhadap DNA dan kromosom yang diisolasi dari sampel darah atau sel tumor. Tes ini biasanya bermanfaat untuk meramalkan kerentanan terhadap suatu penyakit; juga sangat bermanfaat dalam mengevaluasi risiko penyakit di kalangan keluarga yang salah satu anggotanya mengalami kelainan genetik sehingga jika mungkin dapat diambil langkah langkah preventif. Tes genetik juga bermanfaat untuk mengetahui respon seseorang terhadap proses terapi farmakogenetik dan nutrien di dalam makanan sehari-hari. Nutrien yang berinteraksi di dalam makanan dan interaksi nutrien dengan gen dapat menyebabkan perubahan gen dan selanjutnya menyebabkan perubahan ekspresi gen sehingga respon terhadap nutrien juga dapat berubah.

B. Mutasi Gen dan Kromosom pada Kanker Akibat Radiasi

Pajanan radiasi pengion berpotensi menyebabkan kanker tambahan pada manusia, paling tidak pada dosis akut lebih besar dari sekitar 0,1 Sv. Data utama tentang radiogenik kanker berasal dari studi sepanjang hidup (life span study) pada kohort korban bom atom. Data pelengkap diperoleh dari studi pada pasien yang diradiasi untuk tujuan medis, pekerja radiasi seperti penambang uranium, dan korban kasus kecelakaan radiasi. Radiasi dianggap beraksi dengan mengakselerasi atau membuat lebih mungkin tahap yang dapat terjadi meskipun tanpa paparan radiasi.

Data dari studi kuantitatif karsinogenesis pada hewan dan studi epiodemiologi pada manusia mengimplikasikan bahwa radiasi pengion LET rendah beraksi secara prinsip sebagai agen yang menginisiasi (inisiator). Dosis akut tunggal radiasi LET rendah meningkatkan risiko kanker yang bergantung pada dosis, sedangkan paparan radiasi secara kronik dan fraksinasi biasanya menurunkan risiko tersebut. Selain itu, data percobaan pada hewan menunjukkan bahwa radiasi secara lemah mempromosi perkembangan kimiawi sel kanker yang sudah terinisiasi.

Data molekuler dan sitogenetik terkait induksi kanker pada manusia dan hewan oleh radiasi dibahas dalam konteks mekanisme mutagenik dan karsinogenik; khususnya pada kanker yang tekait dengan radiasi cenderung berupa dilesi atau perubahan susunan pada gen atau kromosom spesifik. Terdapat spektrum mutasi gen penekan tumor TP53 pada manusia terkait dengan paparan radiasi UV dan bahan kimia, mutasi gen TP53 pada kanker paru yang diderita korban bom atom dan penambang uranium yang terpajan radon, dan mutasi gen TP53 pada kanker hati yang terjadi pada pasien yang menerima senyawa thorotrast yang mengandung radionuklida pemancar alpha. Tetapi, penemuan ini tidak dapat dikonfirmasi oleh peneliti lain. Secara keseluruhan, dari studi yang dilakukan tidak memberikan bukti konsisten bahwa gen TP53 adalah target utama radiasi pengion pada tubuh.

Diperoleh data molekuler dan sitogenetik pada kanker tiroid (Papillary Thyroid Cancer) yang timbul karena pajanan I¹³¹ pada anak-anak di area terkontaminasi pada kasus kecelakaan Chernobyl. Diyakini bahwa perubahan susunan dan aktivasi protoonkogen ret yang dimediasi secara kromosomal adalah bentuk awal dari kanker tiroid. Tiga bentuk yang berbeda dari perubahan susunan gen RET telah dikarakterisasi yaitu RET/PTC1, RET/PTC2, RET/PTC. Spektrum mutasi ret pada anak-anak berbeda dengan orang dewasa. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa kejadian RET/PTC3 pada kasus anak-anak lebih sering dari yang diperkirakan. Tetapi penelitian lain memberikan bukti bahwa spektrum perubahan RET bergantung pada masa laten pasca irradiasi, tingkat agresi kanker, dan kemungkinan dosis radiasi pada tiroid.

Hasil penelitian tentang karakteristik sitogenetik acute myeloid leukemia pada korban bom atom  dan kanker mempat yang terkait tindakan radioterapi, tidak memberikan bukti jelas tentang mekanisme spesifik gen pada tumorigenesis radiasi. Secara umum, sejumlah studi mendukung prinsip dasar monoklonal untuk perkembangan kanker pasca irradiasi dan menunjukkan bahwa karakeristik kanker yang diinduksi serupa dengan kanker sejenis yang terjadi secara spontan.